Генетические исследования являются одними из самых важных анализов, как в пренатальной диагностике, так и при обследовании, обусловленном наличием характерных клинических признаков отклонений. Необходимость проведения генетического тестирования вызвана опасностью аномального изменения структуры элементов, содержащих основную часть наследственной информации организма. Перестройки на генетическом уровне являются причиной многих врожденных заболеваний, и некоторые из них вызывают серьезные отклонения в развитии.

Что такое хромосомные мутации

Основная часть информации о признаках и особенностях развития организма человека содержится в нуклеопротеидных структурах, расположенных в ядрах клеток. Комплексы белково-нуклеотидных биополимеров, в которых сосредоточены данные о характерных чертах вида живых организмов, называются хромосомы. Каждая нуклеотидная структура содержит несколько сотен генов – структурно-функциональных единиц наследственности отдельной особи, совокупность которых представляет генотип.

В норме, генотип – неизменная комбинация и передается потомкам носителя совокупности генов, но под воздействием эндогенных или экзогенных факторов может произойти его изменение, которое называется мутация. Хромосомные и геномные мутации (перестройки, аберрации) проявляются в ходе процессов, происходящих в живой клетке спонтанно (самопроизвольно, без внешнего воздействия) или индуцировано (под влиянием внешних факторов).

Мутагенез (процесс мутирования), согласно общепринятой гипотезе, происходит вследствие случайных ошибок фермента, выступающего катализатором полимеризации ДНК. Изменение генотипа является следствием связанных между собой геномных (изменение числа хромосом в наборе), генных (перестройка внутри генов) или хромосомных перестроек, которые объединены в общий термин «хромосомные аномалии».

Хромосомные мутации в большинстве случаев приводят к нарушениям функций организма (патологиям, умственной отсталости и др.), очень редко они способствуют появлению полезных признаков (адаптационные мутации). Заболевания, вызванные изменением числа или структуры хромосом, относятся к хромосомным болезням, которых в настоящее время известно более 700 видов. Лечению врожденные аномалии не поддаются, терапия таких заболеваний заключается в поддержании жизнеспособности организма или пластическом исправлении внешних дефектов.

Причины

Структурные изменения, происходящие в хромосомах, являются следствием нарушения их целостности в результате разрывов парных нитей спирали ДНК. Этот процесс может происходить самопроизвольно, но чаще его провоцирует воздействие внешних факторов (мутагенов). Спонтанные перестройки случаются очень редко (примерно 1-100 случаев на 1 млн. представителей вида) и тоже подчиняются мутационному давлению окружающей среды, но ввиду неуточненной природы их возникновения, их принято относить к неиндуцированным.

Точные причины хромосомных мутаций в каждом отдельном случае установить тяжело, но выявлена связь между факторами внешней среды и возникновением индуцированных аберраций. Факт установления взаимозависимости внешнего воздействия и мутаций не способствует соотнесению определенных мутагенов с видами перестроек (распределение генов по геному в результате мутаций происходит случайно). Под влиянием одного и того же фактора могут происходить неодинаковые изменения. Все выявленные мутагены подразделяются на 3 вида:

• биологические – бактерии, вирусы, способные встраиваться в ДНК клеток, захватывать часть генов при размножении и переносить их в организм другого человека;
• химические – соединения химического происхождения, большинство из которых созданы искусственным образом (формальдегиды, иприт, нитраты, пестициды, хлороформ, соединения тяжелых металлов, окись азота, консерванты, растворители, красители и др.);
• физические – все виды излучений (радиоактивное, электромагнитное, ультрафиолетовое, нейтронное), высокоэнергетические частицы (альфа- и бета-частицы), слишком высокая и низкая температура, давление.

Виды

Под воздействием мутагенов в хромосомах запускаются механизмы возникновения перестроек, которые проявляются в разрыве сцеплений, утрате нескольких фрагментов или возникновении новых сцеплений из оставшихся частей, но в другом порядке (т.е. хромосомы могут потеряться, удвоиться или изменить свое положение). Эти изменения происходят в пределах одной хромосомы или между несходными структурами. По этому признаку мутации классифицируются на:

• внутрихромосомные — отклонения происходят в пределах одной структуры – (нехватка, делеции, инверсии, дупликации);
• межхромосомные (транслокации) – обмен фрагментами между негомологичными (у которых отсутствуют сходные гены) структурами;
• изохромосомные (центричное соединение) – удвоение фрагментов хромосом в зеркальном отображении.

Вариант изменения морфологии нуклеопротеидных структур служит признаком для классификации мутаций на численные и структурные типы. К численным относятся те аберрации, в результате которых происходит изменение числа хромосом (моносомия, делеция – уменьшение, трисомия, инсерция – увеличение). Структурные виды хромосомных аберраций представлены следующими подвидами:

• реципрокные – перемещение отдельных хромосомных фрагментов;
• робертсоновские – слияние двух структур в одну двуплечевую;
• парацентрическая инверсия – зеркальное изменение порядка генов в пределах одного участка, не затрагивающего центромеру (место соединения сестринских хроматид);
• перицентрическая инверсия – аналогично парацентрической, но с затрагиванием центромеры.

Делеции

Одним из типов внутрихромосомных аберраций являются делеции – мутации, возникающие вследствие выпадения срединного фрагмента структуры (при потере концевых фрагментов перестройки называются нехваткой или терминальной делецией). Утрата фрагмента, расположенного вблизи центра хромосомы (интеркалярная, интерстициальная делеция), приводит к внутриутробным порокам развития плода и часто влечет за собой гибель эмбриона на ранних этапах формирования.

Влияние на жизнеспособность организма фрагментарного отделения зависит от величины утерянного участка. Врожденные делеции в редких случаях распространяются на протяженные фрагменты, но всегда приводят к существенным отклонениям в развитии новорожденных. Этот тип мутаций без труда обнаруживается при микроскопическом исследовании ввиду того, что во время редукционного деления клетки (мейоза) при попарном слиянии гомологичных хромосом, у нормальной структуры место расположения отсутствующего участка компенсируется образованием делеционной петли.

Хромосомные аберрации, происходящие по типу делеции, обуславливают развитие многих врожденных синдромов, которые характеризуются множественными отклонениями от нормы. Самыми распространенными последствиями мутации является нарушение функций сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной систем, снижение умственных способностей, дисморфия тела, черепа, скелета. При микроскопических размерах утерянного участка и отсутствии на нем генов, оказывающих сильное влияние на жизнеспособность организма, делеция может вызвать только изменение фенотипа.

Дупликации

В процессе кроссинговера (перекрестного обмена генетического материала), происходящего во время мейоза, или при рекомбинации между короткими нуклеотидными последовательностями, может возникнуть удвоение участка хромосом. Такой тип аберрации называется дупликация, и она может происходить, как внутри одной хромосомы, так и между негомологичными структурами. Если лишняя копия участка образуется непосредственно за дуплицированным районом – это тандемная дупликация, если в новом месте, с образованием новой структуры, имеющей свои теломеры и центромеру – свободная.

Тандемные дупликации образуются либо в половых клетках (при неравном перекресте), либо в соматических, являясь результатом неаллельной гомологичной рекомбинации (обмена нуклеотидными последовательностями между схожими хромосомами) при восстановлении разрыва обеих нитей ДНК. Во время микробиологического исследования этот тип мутации определяется по образованию характерной компенсационной петли у нормальной структуры.

Ввиду обнаружения дуплицированных генов у большинства организмов, была разработана гипотеза относительно важной эволюционной роли дупликаций, благодаря которой улучшаются способности вида к адаптации. Этот тип аберрации тоже приводит к развитию врожденных пороков развития, но добавление дополнительных генов влияет на жизнеспособность организма в меньшей степени, чем их нехватка, поэтому дупликации изменяют фенотип в меньшей мере, чем другие виды перестроек.

Инверсии

Если фрагмент, образовавшийся в результате двух хромосомных разрывов, встраивается обратно на свое место, совершая поворот на 180 градусов, – такая мутация называется инверсией. Место расположения инвертированного фрагмента служит признаком для разделения инверсий на парацентрические и перицентрические. Ввиду отсутствия изменений числа генов при этой аберрации, ее влияние на фенотип без влияния дополнительных факторов минимально.

Причиной возникновения отклонений от нормы служит перекрестный генетический обмен, происходящий в пределах участка инверсии при мейозе у гетерозигот, несущих, как нормальные структуры, так и инвертированные. В результате мутагенного процесса могут формироваться аномальные хромосомы, которые способны вызвать частичную элиминацию половых клеток или привести к формированию гамет с нарушенной балансировкой генетического материала.

Признаки инверсии легко обнаружимы во время цитогенетических исследований. Этот вид мутаций является самым часто обнаруживаемым хромосомным полиморфизмом, который не имеет клинического значения. Результаты научных опытов указывают на адаптационные свойства инверсионного полиморфизма и его способность приводить к видообразованию (при определенных условиях).

Транслокации

Межхромосомная аберрация, или транслокация, представляет собой перенос участков хромосом между нуклеотидными структурами. В зависимости от механизма происходящих изменений транслакационные мутации делятся на реципкорные, нереципкорные и робертсоновские. В первом случае происходит обмен между двумя негомологичными структурами без утраты генетического материала. При нереципкорных транслокациях происходит перенос фрагмента с одной хромосомы на другую.

Реципкорный тип мутаций редко приводит к фенотипическим проявлениям, но может спровоцировать снижение способности к воспроизведению потомства (фертильности), спонтанные выкидыши или врожденные отклонения. Робертсоновские перестройки (или центрические слияния) занимают лидирующее место по распространенности среди врожденных аномалий.

Во время центрических слияний происходит объединение двух негомологичных структур в одну, при этом утрачивается материал коротких плеч. Обнаружение транслокационных аберраций происходит на основании вызываемых ими генетических последствий. Самым ярким примером последствий робертсоновских аберраций является синдром Дауна, когда транслокация происходит с участием 21 хромосомы.

Изохромосомы

Центрическое соединение или изохромная мутация происходит в результате поперечного разрыва хроматид (одной из двух копий молекул ДНК). Соединяясь центромерой после разрыва, хромосомы точно повторяют друг друга, как в зеркальном отражении. Этот вид аберрации представляет собой смесь делеции и инверсии. Изохромные изменения не вызывают фенотипических отклонений у новорожденных, но делают их носителями мутировавшего генотипа.

Изохромосомы служат причиной развития у потомков их носителей таких генетических отклонений, как синдром Шерешевского-Тернера. Это заболевание развивается у новорожденных девочек и проявляется в дисгенезии (неполноценном развитии) или агенезии (отсутствии развития) половых желез. Аномалия сопровождается рядом внешних дефектов (низкорослость, крыловидные шейные складки, лопоухость) при этом психическое поле и умственные способности почти не страдают. Пациентки с этой патологией остаются бесплодны.

Связь генных, геномных и хромосомных мутаций

Являясь одним из видов наследственной изменчивости, мутационные изменения подразделяются на три взаимосвязанные разновидности: генные, геномные и хромосомные. Генные мутации происходят вследствие изменения строения генов, которые являются составной единицей хромосом. Геномные аберрации связаны с изменением числа хромосом, а хромосомные – с изменением их строения.

Геномные и хромосомные перестройки объединены общим медицинским понятием «хромосомные аномалии» (которые включают хромосомные болезни, внутриутбробные и соматические патологии) и общей классификацией в делении на анеуплодии и полиплодии. Центрические слияния (или робертсоновские транслокации) являются переходной формой от хромосомной перестройки к геномной. Треть из всех известных хромосомных аномалий описана в виде синдромов (групп патологий со схожими симптоматическими признаками).

Примеры хромосомных мутаций у человека

Вследствие нарушения генетического баланса происходит расстройство развития организма, при этом недостаток количества нуклеотидных структур приводит к более серьезным нарушениям, чем их избыток. Фенотипическим проявлением хромосомных болезней выступают пороки развития, которые формируются в самой начальной стадии онтогенеза, до формирования тела плода (иногда даже до наступления беременности, в момент зачатия). К моменту рождения ребенка все аномалии уже сформированы (за исключением тех, которые возникают в момент полового созревания).

Самыми частыми врожденными пороками развития являются аномальное строение скелета и черепа, задержка физического или умственного развития, телесные дисморфические расстройства, аномалии сердечно-сосудистой, мочеполовой и других систем, гормональные, иммунологические, биохимические патологии. В некоторых случаях заболевание проявляется в сочетании нескольких отклонений. Самыми распространенными наследственными патологиями являются:

Видео